Từ điển tiếng Việt định nghĩa chẩn đoán là “xác định bệnh, dựa theo triệu chứng và kết quả xét nghiệm”. Từ điển y khoa của Tây phương thì định nghĩa tương đối chi tiết hơn: chẩn đoán là qui trình xác định bản chất của một bệnh bằng cách xem xét các dấu hiệu [signs] và triệu chứng [symptoms] của bệnh nhân, và khi cần thiết, xem xét kết quả các xét nghiệm và khảo sát X quang.
Nguyễn Văn Tuấn Viện nghiên cứu Y khoa Garvan, Sydney, Australia
Từ điển tiếng Việt định nghĩa chẩn đoán là “xác định bệnh, dựa theo triệu chứng và kết quả xét nghiệm”. Từ điển y khoa của Tây phương thì định nghĩa tương đối chi tiết hơn: chẩn đoán là qui trình xác định bản chất của một bệnh bằng cách xem xét các dấu hiệu [signs] và triệu chứng [symptoms] của bệnh nhân, và khi cần thiết, xem xét kết quả các xét nghiệm và khảo sát X quang. Nói cách khác, chẩn đoán — cũng như nghiên cứu khoa học — là một qui trình đi tìm điều-chưa-biết [the unknown] bằng cách dựa vào những điều có thể quan sát được. Điều có thể quan sát được là qua đo lường bằng các thiết bị y học.
Thế nhưng các thiết bị máy móc và xét nghiệm lâm sàng vẫn có một vài sai sót, không ít thì nhiều. Những sai sót này có thể làm cho kết quả chẩn đoán thiếu chính xác và thiếu tin cậy. Những trường hợp sai sót trong chẩn đoán thì rất nhiều, nhưng cũng có vài trường hợp gây ra thảm họa cho bệnh nhân [1].
Khi đọc các bài báo y khoa liên quan đến chẩn đoán, chúng ta thường bắt gặp những thuật ngữ như sensitivity, specificity, false positive rate, positive predictive value, likelihood ratio, v.v… Những thuật ngữ này có nghĩa gì, và cách diễn dịch chúng ra sao? Trong bài này tôi sẽ lần lược giải thích chúng bằng những ví dụ cụ thể.
Phân biệt: bệnh trạng và kết quả xét nghiệm
Nói một cách đơn giản, một cá nhân hoặc là có bệnh, hoặc là không có bệnh. Tuy đơn giản như thế, nhưng làm sao để biết có bệnh hay không có bệnh không phải là một điều dễ dàng chút nào. Trạng thái bệnh và không bệnh là một hiện tượng chúng ta khó quan sát được, hay có trường hợp cá biệt, chúng ta thậm chí không thể quan sát được. Chẳng hạn như để biết chắc chắn có ung thư hay không, phương pháp chuẩn là dùng sinh thiết. Sinh thiết là một phẫu thuật nhỏ, bao gồm việc cắt một khối thịt nhỏ [hay bướu] trong cơ thể và đặt dưới ống kính hiển vi để xác định xem có ung thư hay không có ung thư.
Vì khó [hay không] quan sát trực tiếp được, nên chúng ta phải dùng các phương pháp gián tiếp như X quang và xét nghiệm bằng các phương pháp sinh hóa. Kết quả của xét nghiệm cho chúng ta hai giá trị: dương tính [+ve] hay âm tính [-ve].
Như đã đề cập trên, không có một phương pháp xét nghiệm gián tiếp nào, dù tinh vi đến đâu đi nữa, là hoàn hảo và chính xác tuyệt đối. Một số người có kết quả dương tính, nhưng thực sự không có ung thư. Và một số người có kết quả âm tính, nhưng trong thực tế lại có ung thư. Đến đây thì chúng ta có bốn khả năng:
- Bệnh nhân có bệnh, nhưng kết quả thử nghiệm là dương tính. Đây là trường hợp dương tính thật [danh từ chuyên môn tiếng Anh gọi là true positive hay sensitivity];
- Bệnh nhân không có bệnh, nhưng kết quả thử nghiệm là dương tính. Đây là trường hợp dương tính giả [false positive];
- Bệnh nhân không có bệnh, nhưng kết quả thử nghiệm là âm tính. Đây là trường hợp của âm tính thật [true negative hay specificity]; và,
- Bệnh nhân có bệnh, nhưng kết quả thử nghiệm là âm tính. Đây là trường hợp âm tính giả [false negative].
Bốn khả năng này có thể tóm gọn trong bảng sau đây:
Sensitivity và Specificity
Để đánh giá độ chính xác của một phương pháp xét nghiệm, các nhà nghiên cứu thường ước tính tỉ lệ dương tính thật [tức là sensitivity probability] và tỉ lệ âm tính thật [specificity probability]. Cách tính của hai tỉ lệ này có thể minh hoạ bằng một nghiên cứu sau đây:
Ví dụ 1 [tiên lượng bệnh nhồi máu cơ tim]. Để đánh giá độ chính xác của protein troponin trong việc tiên lượng bệnh nhồi máu cơ tim, các nhà nghiên cứu phân tích troponin trên 718 bệnh nhân trong khoa cấp cứu, những bệnh nhân này có những triệu chứng được nghi ngờ là mắc bệnh nhồi máu cơ tim. Trong công trình này, các nhà nghiên cứu đo troponin bằng các phương pháp của Roche, Abbott-architect, và Siemens, nhưng để minh họa, tôi chỉ trình bày kết quả chuẩn của Roche [tức là Roche Troponin thế hệ IV]. Kết quả xét nghiệm troponin có thể đơn giản thành dương tính [+ve] hay âm tính [–ve]. Kết quả xét nghiệm lúc nhập viện có 144 ca dương tính và ca 573 âm tính.
Chẩn đoán cuối cùng bệnh nhân có bị nhồi máu cơ tim hay không do hai bác sĩ chuyên khoa tim mạch xác định một cách độc lập với kết quả troponin. Theo xác định của hai chuyên gia tim mạch, trong số 718 bệnh nhân, có 123 người bị bệnh nhồi máu cơ tim, và 595 người không mắc bệnh đó. Kết quả tương quan giữa xét nghiệm troponin và chẩn đoán của bác sĩ có thể tóm lược trong bảng thống kê sau đây:
Bảng 1. Chẩn đoán bệnh nhồi máu cơ tim: kết quả xét nghiệm troponin
MI: nhồi máu cơ tim. Nguồn: Reichlin R, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. New England Journal of Medicine 2009; 361:858-67 [27/8/2009]
Bảng số liệu trên cho thấy 123 người mắc bệnh nhồi máu cơ tim, có 102 người có kết quả xét nghiệm troponin dương tín h, và 21 người có kết quả âm tính. Trong số 595 người không mắc bệnh, có 42 kết quả dương tính và 553 kết quả âm tính. Với những số liệu này, chúng ta có thể ước tính tỉ lệ dương tính thật [viết tắt là Sens] như sau:
Sens = 102 / 123 = 0.83
và tỉ lệ âm tính thật [viết tắt là Spec]:
Spec = 553 / 595 = 0.93
Như vậy, tỉ lệ dương tính giả [FP] là:
FP = 1 – Spec = 0.07 [hay 7%]
và tỉ lệ âm tính giả [FN]: FN = 1- Sens = 0.17 [tức 17%]
Qua kết quả phân tích này chúng ta thấy dù phương pháp xét nghiệm troponin chính xác trong việc loại trừ bệnh [tỉ lệ âm tính thật hay độ đặc hiệu là 93%] hơn là xác định bệnh [vì tỉ lệ dương tính thật là 83%. Kết quả phân tích trên cho phép chúng ta phát biểu rằng phương pháp xét nghiệm troponin phát hiện khoảng 83% trong số những người thật sự bị bệnh nhồi máu cơ tim. Nói cách khác, 17% bệnh nhân thật sự bị nhồi máu cơ tim, nếu xét nghiệm troponin vẫn có kết quả âm tính.
Xin nhấn mạnh một lần nữa rằng hai tỉ lệ dương tính thật và âm tính thật [hay các tỉ lệ như dương tính giả và âm tính giả] mà tôi vừa đề cập trên là những chỉ số phản ảnh độ chính xác của phương pháp xét nghiệm mà thôi. Nói theo ngôn ngữ xác suất, tỉ lệ dương tính thật là xác suất mà bệnh nhân có kết quả +ve với điều kiện bệnh nhân quả thật mắc bệnh [chú ý dấu “|” có nghĩa là “với điều kiện”]:
Sens = P[+ve | mắc bệnh]
Tương tự, tỉ lệ âm tính thật là xác suất mà một cá nhân có kết quả -ve với điều kiện cá nhân đó quả thật không mắc bệnh:
Spec = P[-ve | không mắc bệnh]
Thế nhưng, rất tiếc là trong thục tế có rất nhiều bác sĩ lâm sàng không hiểu ý nghĩa của hai tỉ lệ này nên đã diễn dịch [sai] rằng tỉ lệ dương tính thật là xác suất mà bệnh nhân sẽ mắc bệnh!
Positive predictive value – Trị số tiên lượng dương tính
Xin nói cụ thể hơn: hai tỉ lệ này [dương tính thật và âm tính thật] không cung cấp cho chúng ta thông tin mà chúng ta cần biết. Chúng ta cần biết nếu cá nhân có kết quả dương tính, xác suất mà cá nhân đó mắc bệnh là bao nhiêu? Nói theo ngôn ngữ xác suất, chúng ta [và bệnh nhân] muốn biết:
P[mắc bệnh | +ve]
hoặc
P[không mắc bệnh | -ve]
Trong dịch tễ học, P[mắc bệnh | +ve] được đặt tên là positive predictive value [PPV] mà tôi tạm dịch là trị số tiên lượng dương tính. Tương tự, P[không mắc bệnh | -ve] có tên là negative predictive value [PPV – trị số tiên lượng âm tính].
PPV và NPV tùy thuộc vào ba yếu tố: Sens, Spec, và prevalece [hay tỉ lệ hiện hành của bệnh]. Thông thường, chúng ta muốn biết PPV hơn là NPV, cho nên tôi sẽ giải thích chi tiết về tỉ lệ này. Công thức cụ thể để ước tính PPV là như sau:
Trong ví dụ 1 trên, thì chúng ta có thể ước tính tỉ lệ hiện hành của bệnh nhồi máu cơ tim trong khoa cấp cứu là: 123 / 718 = 0.17 hay 17%. Và, với Sens = 0.83, Spec = 0.93, giá trị của PPV có thể ước tính theo công thức trên:
Kết quả trên cho biết nếu cá nhân có kết quả xét nghiệm troponin dương tính, thì xác suất mà cá nhân đó mắc bệnh nhồi máu cơ tim là 0.71. Nói cách khác, trong số 100 người có kết quả troponin dương tính, 71 người mắc bệnh nhồi máu cơ tim.
PPV là một chỉ số quan trọng trong chẩn đoán vì nó cung cấp cho chúng ta thông tin liên quan đến khả năng mắc bệnh trong điều kiện một kết quả xét nghiệm là +ve [dương tính]. Tuy nhiên, như đề cập trên, rất nhiều bác sĩ diễn giải sensitivity [tỉ lệ dương tính thật] như là PPV, và cách diễn giải này sai. Công thức tính PPV như trình bày trên thường thấy trong các sách giáo khoa dịch tễ học, thoạt đầu mới nhìn qua thì có vẻ phức tạp, nhưng thực ra, có một cách thể hiện PPV đơn giản hơn và logic hơn: đó là bằng biểu đồ. Tôi sẽ minh họa qua trường hợp chẩn đoán ung thư vú.
Để biết một phụ nữ bị ung thư vú hay không, cách chính xác nhất là qua giải phẫu [hay sinh thiết], hay trong trường hợp những người đã chết, là qua giảo nghiệm tử thi. Nhưng giải phẫu là một thuật mang tính xâm phạm thân thể cao, và tốn kém. Do đó, các nhà khoa học phát triển nhiều phương pháp để có thể chẩn đoán ung thư mà không cần đến giải phẫu để biết bệnh trạng của của bệnh nhân. Trong trường hợp ung thư vú, một phương pháp công nghệ cao là chụp X-quang tuyến vú, hay còn gọi là mammography.
Cũng như bất cứ cách xét nghiệm nào, kết quả của việc khám nghiệm bằng X-quang tuyến có thể là +ve hay –ve. Một kết quả dương tính có nghĩa rằng bệnh nhân có thể bị ung thư vú, và một kết quả âm tính cho biết bệnh nhân có thể không bị ung thư vú. [Hai chữ “có thể” ở đây rất quan trọng, vì nó nói lên một sự bất định trong việc chẩn đoán ung thư vú bằng X-quang tuyến.]
Ví dụ 2 [chẩn đoán ung thư vú]: Bệnh nhân là một phụ nữ, 55 tuổi, không có tiền sử ung thư vú. Bà đi khám mammography và kết quả +ve. Chúng ta biết rằng sensitivity của xét nghiệm mammography là 90%, và specificity là 97%. Câu hỏi bệnh nhân đặt ra là xác suất mà người phụ nữ đó bị ung thư là bao nhiêu?
Phần lớn các bác sĩ, kể cả bác sĩ quang tuyến có kinh nghiệm lâu năm, đều trả lời là 90%. Nhưng câu trả lời đó sai. Tỉ lệ dương tính thật – sensitivity không phải, xin nhấn mạnh một lần nữa, là xác suất mắc bệnh. Xác suất mắc bệnh phụ thuộc vào tỉ lệ dương tính thật, tỉ lệ âm tính thật, và xác suất mắc bệnh trung bình. Chúng ta thử áp dụng PPV để trả lời câu hỏi này như sau:
Hãy tưởng tượng một quần thể gồm 100.000 phụ nữ trong độ tuổi 55. Qua nghiên cứu dịch tễ học, chú ng ta biết rằng tỉ lệ hiện hành là 1% [cứ 100 phụ nữ có 1 người mắc bệnh] ung thư vú. Do đó, trong số này có 1000 phụ nữ bị ung thư vú và 99.000 người không mắc bệnh:
Như nói trên, vì tỉ lệ dương tính thật là 90%, và điều này có nghĩa là nếu 1000 phụ nữ với ung thư vú nếu đi khám mammography, sẽ có 1000 x 0.90 = 900 người có kết quả +ve.
Trong số 99.000 người không có ung thư vú, vì tỉ lệ âm tính thật là 97%, cho nên nếu 99.000 người đi khám memmography, sẽ có 99.000 x 0.97 = 96.030 người có kết quả -ve, và 99000 – 96030 = 2970 có kết quả +ve [tức là dương tính giả]. Chúng ta tiếp tục thể hiện các thông tin này như sau:
Như vậy, chúng ta có tất cả là 900 + 2970 = 3.870 kết quả +ve. Nhưng trong số này chỉ có 900 là thật sự mắc ung thư vú, do đó, PPV = 900 / 3870 = 0.23.
Nói cách khác, nếu một phụ nữ có kết quả mammography dương tính thì xác suất mà phụ nữ đó mắc ung thư vú là 23% [chứ không phải 90% như nhiều người lầm tưởng].
Có thể xem xét nghiệm là một sự cập nhật hóa [updating] về chẩn đoán. Lúc đầu khi chúng ta chưa có thông tin về bệnh nhân, xác suất mà bệnh nhân mắc bệnh ung thư là 1% [tức là xác suất trung bình cho cả quần thể cùng tuổi, hay tỉ lệ hiện hành]. Sau khi chúng ta có kết quả +ve từ xét nghiệm bằng mammography, xác suất bệnh nhân bị ung thư tăng lên 23%. Con số 24% có lẽ chưa phải là một xác suất quá cao; song nếu được so sánh với xác suất ban đầu [1%], và nó thể hiện một sự gia tăng về khả năng mắc bệnh đến 23 lần. Tùy vào cảm nhận của từng bệnh nhân, con số này cẩn phải được truyền đạt một cách chính xác để bệnh nhân không phải lo lắng với cái “bản án” chẩn đoán ung thư.
Quay lại với ví dụ về xét nghiệm troponin và bệnh nhồi máu cơ tim, chúng ta thấy trong số 144 người có kết quả xét nghiệm dương tính, có 102 người thật sự bị bệnh nhồi máu cơ tim; do đó, trị số tiên lượng dương tính PPV là:
PPV = 102 / 144 = 0.71 [hay 71%]
Ngoài ra, trong số 574 người có kết quả âm tính, có 553 người thật sự không mắc bệnh, và do đó, trị số tiên lượng âm tính NPV là:
NPV = 553 / 574 = 0.96 [hay 96%]
Diễn giải cách khác, nếu 100 bệnh nhân có kết quả xét nghiệm troponin dương tính thì có 71 người mắc bệnh nhồi máu cơ tim. Ngược lại, trong số 100 người có kết quả âm tính, 96% người thật sự không mắc bệnh nhồi máu cơ tim. Nên nhớ rằng kết quả và diễn giải này chỉ phù hợp cho bệnh nhân trong khoa cấp cứu với những triệu chứng nhồi máu cơ tim, chứ không phải ngoài cộng đồng.
Tỉ số khả dĩ – likelihood ratio [LR]
Giá trị khoa học của một phương pháp xét nghiệm có thể đánh giá qua sensitivity và specificity như đề cập trên. Một tỉ số khác cũng có ích trong việc đánh giá sự chính xác của phương pháp xét nghiệm là likelihood ratio [tạm dịch là tỉ số khả dĩ]. Có hai loại LR: likelihood ratio positive [LR+, tỉ số dương tính khả dĩ] và likelihood ratio negative [LR-, tỉ số âm tính khả dĩ]. Tôi sẽ đề cập chi tiết về LR+ vì nó có ý nghĩa quan trọng đến việc chẩn đoán cho bệnh nhân. Công thức của LR+ là:
Qua công thức trên, chúng ta thấy LR+ thực chất là tỉ số của tỉ lệ dương tính thật chia cho tỉ lệ dương tính giả. Nói cách khác, LR+ là tỉ số giữa xác suất kết quả xét nghiệm +ve cho một người mắc bệnh và xác suất kết quả xét nghiệm +ve cho một người không mắc bệnh. [Tương tự, LR- là tỉ số giữa xác suất kết quả xét nghiệm -ve cho một người mắc bệnh và xác suất kết quả xét nghiệm -ve cho một người không mắc bệnh].
Vì thế, một LR+ cao hơn 1 có nghĩa là kết quả xét nghiệm cho thấy khả năng đối tượng mắc bệnh cao, và một LR+ < 1 có nghĩa là kết quả cho thấy bệnh nhân không mắc bệnh. LR+ càng cao, khả năng mắc bệnh càng cao. Khi LR+ > 10 được xem là một bằng chứng cho về khả năng mắc bệnh của bệnh nhân. Ngược lại, khi LR+