Cyclooxygenase-2 (cox-2) là gì
|
Prescriber Update (New Zealand): Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và nguy cơ tim mạch Tất cả các NSAID dù có tác dụng chọn lọc trên COX-2 hay không đều làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố tim mạch. Không thể phân biệt hay xếp hạng các NSAID theo mức độ gây nguy cơ tim mạch. Các phản ứng có hại có thể xảy ra dù sử dụng ngắn hạn hay kéo dài. Cần sử dụng NSAID ở liều điều trị thấp nhất trong thời gian ngắn nhất có thể.
Thông tin chung: Ủy ban Phản ứng có hại của thuốc (New Zealand) (MARC) đã xem xét độ an toàn trên tim mạch của các NSAID tại cuộc họp lần thứ 177 vào ngày 14/3/2019. Các nghiên cứu về độ an toàn trên tim mạch gần đây: Từ khi MARC thảo luận về độ an toàn trên tim mạch của diclofenac (2013) và ibuprofen (2015), một số nghiên cứu mới về độ an toàn trên tim mạch của NSAID đã được công bố. Những nghiên cứu này bao gồm hai thử nghiệm lâm sàng và hai nghiên cứu quan sát lớn sử dụng dữ liệu chăm sóc sức khỏe quốc gia. Ngoài ra, đã có hai nghiên cứu phân tích tổng hợp dựa trên các nghiên cứu cũ và một nghiên cứu đối chứng thuộc một nghiên cứu đoàn hệ từ dữ liệu điện tử của hệ thống chăm sóc sức khỏe tại châu Âu nhằm kiểm tra nguy cơ nhập viện do suy tim trầm trọng ở những người mới sử dụng NSAID. MARC đã xem xét các nghiên cứu này và kết luận rằng hiện tại không thể phân biệt các NSAID dựa trên các hồ sơ nguy cơ tim mạch của mỗi thuốc. Tất cả các NSAID đều làm tăng nguy cơ tim mạch, dù sử dụng ngắn hạn hay dài hạn. Cơ chế tác dụng: NSAID làm giảm viêm bằng cách ức chế tổng hợp cyclo-oxygenase (COX), một loại enzyme quan trọng trong tổng hợp prostaglandin. Có hai dạng chính của enzyme COX: COX-1 và COX-2. Mặc dù COX-1 có mặt trong hầu hết các mô, COX-2 chỉ xuất hiện trong phản ứng viêm. Cả hai dạng này đều xúc tác chuyển đổi acid arachidonic, thành thromboxane A2 (chất kích thích tạo huyết khối) và prostacyclin (chất chống huyết khối). Độ chọn lọc của COX là tương đối, không phải tuyệt đối: Các NSAID được chia làm 2 nhóm: NSAID truyền thống không chọn lọc và chất ức chế chọn lọc COX-2. Những so sánh giữa NSAID truyền thống và chất ức chế chọn lọc COX-2 thường được thự hiện trong các nghiên cứu lâm sàng, tuy nhiên, có nhiều sự chồng chéo giữa hai nhóm về mức độ ức chế COX-2. VD: Trong các NSAID truyền thống, indomethacin và naproxen tương đối chọn lọc trên COX-1, trong khi diclofenac và meloxicam tương đối chọn lọc trên COX-2. Ngoài ra, celecoxib (thuốc ức chế chọn lọc COX-2) và diclofenac (một NSAID truyền thống) có mức độ chọn lọc trên COX-2 tương đương nhau. Mức độ ức chế COX-1 và COX-2 có thể thay đổi trong khoảng thời gian dùng thuốc, tùy thuộc vào hiệu lực và thời gian bán hủy trong huyết tương của NSAID. Đối với diclofenac, mức độ ức chế COX-1 giảm xuống khi nồng độ thuốc trong huyết tương giảm còn mức độ ức chế COX-2 thì không tăng lên. Ngược lại, đối với ibuprofen và naproxen, mức độ ức chế COX-1 luôn cao hơn nhiều so với mức độ ức chế COX-2 trong suốt thời gian dùng thuốc. Khi COX-2 bị ức chế nhiều hơn so với COX-1, chất kích thích tạo huyết khối nhiều hơn chất chống huyết khối, do đó làm tăng nguy cơ biến cố bất lợi do huyết khối tim mạch. Sự chọn lọc COX tương đối cũng ảnh hưởng đến phản ứng có hại trên đường tiêu hóa của NSAID. Độc tính trên tim của NSAID là do nhiều cơ chế: Ngoài nguy cơ gây huyết khối, những cơ chế khác góp phần gây độc tính trên tim mạch của NSAID bao gồm tăng huyết áp, giảm tưới máu thận, tăng giữ nước và làm trầm trọng suy tim. Khuyến cáo: Tránh sử dụng NSAID cho bệnh nhân ở những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch và những người có yếu tố nguy cơ tim mạch. Trường hợp cần thiết phải sử dụng, cần sử dụng ở liều điều trị thấp nhất trong thời gian ngắn nhất có thể. Thông báo cho bệnh nhân, kể cả những bệnh nhân không có tiền sử tim mạch về nguy cơ tim mạch của NSAID và những triệu chứng, dấu hiệu cần chú ý. Nguồn: https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/June2019/NSAID-and-cardiovascular-risk.htm Người tổng hợp: Võ Thị Thùy – Nguyễn Phương Thúy 1. Đại cương Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs) là nhóm các thuốc giảm đau, kháng viêm có hiệu quả cao trong điều trị các cơn đau do viêm trong các bệnh lý như viêm khớp dạng thấp, thoái hóa khớp, thống phong... nhờ ức chế thành lập prostanglandin thông qua việc cyclo-oxygenase (COX), đặc biệt là COX2. Hiệu quả giảm đau, kháng viêm của các thuốc có liều trung bình hầu như tương đương nhau. Bên cạnh tác dụng không mong muốn trên dạ dày – ruột thì các nguy cơ tim mạch được báo cáo ngày càng nhiều hiện nay. Các NSAIDs, đặc biệt là NSAIDs thế hệ mới (như coxibs) được báo cáo làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố huyết khối tim mạch, bao gồm nhồi máu cơ tim, đột quỵ và có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ này có thể xuất hiện sớm trong vài tuần đầu và có thể tăng theo thời gian dùng thuốc, đặc biệt được ghi nhận chủ yếu ở liều cao. Do vậy cần thận trọng khi sử dụng NSAIDs kéo dài để điều trị các cơn đau mạn tính trên những bệnh nhân có nguy cơ cao như người cao tuổi, người có sẵn bệnh lý tim mạch, bệnh thận cấp và mạn tính, sử dụng nhiều thuốc đồng thời. 2. Các cơ chế ảnh hưởng đến tim mạch của thuốc kháng viêm NSAIDs Thromboxan A2 (TXA2) và prostacyclin (PGI2), cùng với prostaglandin, là các sản phẩm chuyển hóa của acid arachidonic trên con đường eicosanoid. Trong đó TXA2 có vai trò thúc đẩy kết tập, hình thành nút chặn tiểu cầu khi có tổn thương thành mạch; trong khi PGI2 ức chế quá trình này tạo nên một trạng thái cân bằng giúp máu trong lòng mạch lưu thông bình thường. Hình 1. Cơ chế thúc đẩy hình thành huyết khối do sử dụng NSAIDs Do đó, về mặt lý thuyết, các thuốc chọn lọc trên COX-2 có thể thúc đẩy con đường COX-1 dẫn đến sự gia tăng nồng độ TXA2 tăng cao trong khi nồng độ PGI2 giảm từ đó tăng nguy cơ hình thành huyết khối trong lòng mạch. Bên cạnh đó do ức chế prostaglandin và prostacyclin dẫn đến ức chế tác dụng giãn mạch của các chất, điều này ảnh hưởng đến huyết động, đặc biệt trên các bệnh nhân tim mạch, có bệnh mạch máu, bệnh thận. Mặt khác NSAIDs có độc tính trên thận theo cơ chế vừa tổn thương trực tiếp mô học và vừa gây co động mạch thận (do ức chế prostaglandin) dẫn đến giảm lưu lượng máu đến thận. Thêm vào đó, NSAIDs có tác dụng giữ muối, nước dẫn đến tăng kali máu, tăng nguy cơ suy thận cấp và tăng huyết áp. Việc sử dụng phối hợp 3 nhóm NSAIDs với thuốc lợi tiểu và ức chế men chuyển không được khuyến cáo do thúc đẩy nguy cơ trên. 3. Nguy cơ tim mạch khi sử dụng thuốc kháng viêm NSAIDs 3.1. Liên quan giữa tác dụng chọn lọc trên COX và tai biến tiêu hóa và tim mạch trên lâm sàng Về mặt lý thuyết, các NSAIDs càng chọn lọc trên COX-2 thì nguy cơ xuất huyết tiêu hóa càng thấp, song nguy cơ tim mạch càng tăng. Chẳng hạn: ̶ etoricoxib và celecoxib là những chất ức chế chọn lọc trên COX2; ̶ meloxicam và diclofenac là những chất ức chế ưu tiên trên COX2 ̶ ibuprofen, naproxen là những chất ức chế COX không chọn lọc, hay có xu hướng ưu tiên hơn về COX1. Do vậy, xét về lý thuyết, nhóm coxibs có nguy cơ cao thúc đẩy các tai biến tim mạch hơn, trong khi các thuốc như ibuprofen, naproxen có nguy cơ gây tai biến xuất huyết cao hơn. Nhưng trên thực tế lâm sàng, tần suất gặp tai biến có xu hướng tương quan nhưng không tuyến tính theo mức độ chọn lọc đó. Hình 2. Phân loại NSAIDs theo cấu trúc,tính chọn lọc COX và thời gian bán thải 3.2. Nguy cơ tim mạch trên các NSAIDs thường gặp Theo cơ quan Quản lý dược phẩm châu ÂU (EMA), nguy cơ gây huyết khối tim mạch nên được cảnh báo với cả nhóm thuốc NSAIDs bao gồm cả các NSAIDs chọn lọc trên COX2 và cả các NSAIDs không chọn lọc. 3.2.1. Diclofenac Diclofenac được EMA cảnh báo về nguy cơ huyết khối từ 09/2013, sau đó cảnh báo này cũng được đồng thuận bởi cơ quan quản lý Dược phẩm Singapore (HSA), Canada (Health Canada) rằng diclofenac có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch liên quan đến tim và đột quỵ. Nguy cơ nhồi máu cơ tim tăng cao gấp 2 lần khi sử dụng diclofenac trên những bệnh nhân viêm khớp hoặc thoái hóa khớp, trong khi naproxen không làm tăng nguy cơ biến cố này. Hiện nay, diclofenac được khuyến cáo chống chỉ định trên những bệnh nhân suy tim sung huyết (từ độ II đến độ IV theo Hội Tim New York – NYHA), bệnh tim do thiếu máu cục bộ, bệnh động mạch ngoại vi và bệnh mạch máu não. Mặt khác cần cân nhắc thận trọng trên những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch rõ rệt (tăng huyết áp, rối loạn lipid huyết, đái tháo đường, béo phì và nghiện thuốc lá). Ngoài ra, thuốc cũng chống chỉ định trong trường hợp giảm đau trong phẫu thuật ghép nối tắt động mạch vành do nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ. Các thử nghiệm lâm sàng và dịch tễ dược học cho thấy diclofenac có nguy cơ tăng biết cố tim mạch rõ rệt ở liều cao (150mg/ngày), dùng kéo dài và đặc biệt là khi sử dụng cho những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc suy tim. Ngoài diclofenac, các NSAIDs không chọn lọc khác như aspirin (liều cao 325mg/ngày), etodolac, ibuprofen, meloxicam, piroxicam... được Hội Lão khoa Hoa Kỳ xếp vào nhóm thuốc không phù hợp cho người cao tuổi (>75 tuổi) trừ khi có những biện pháp dự phòng đặc biệt. 3.2.2. Nhóm coxibs (celecoxib, etoricoxib) Tháng 11/2016, theo kết quả nghiên cứu PRECISION, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng, nhằm đánh giá độ an toàn trên tim mạch của celecoxib, ibuprofen và naproxen cho thấy celecoxib sử dụng ở mức liều trung bình (200mg/ngày) có độ an toàn trên tim mạch không thua kém so với ibuprofen và naproxen. Cụ thể, tỷ lệ xuất hiện biến cố tim mạch của celecoxib là 2,3%, naproxen là 2,5% và ibuprofen là 2,7%. Tuy nhiên, cần phải lưu ý một số mặt hạn chế của nghiên cứu PRECISION: Đây không phải là một nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân khớp nguy cơ cao, yếu tố góp phần đáng kể vào tác động bất lợi của NSAIDs. Bên cạnh đó, kết quả này chỉ phản ánh độ an toàn của celecoxib trên tim mạch ở mức liều 200mg/ngày nhưng không đánh giá được nguy cơ khi sử dụng liều cao hơn (≥ 400mg/ngày); ngoài ra do còn một số mặt hạn chế trong quá trình nghiên cứu nên chưa hình thành được khuyến cáo sử dụng cho đối tượng bệnh nhân bệnh khớp có nguy cơ tim mạch cao. Theo Hiệp hội tim mạch Châu Âu (ESC) 2017, liều thấp celecoxib ít làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch hơn so với các thuốc kháng viêm không steroid khác. Bên cạnh giảm nguy cơ biến cố tim mạch, celecoxib cũng mang nguy cơ tai biến trên thận, huyết áp và xuất huyết dạ dày thấp hơn so với ibuprofen và naproxe. Tuy nhiên việc sử dụng celecoxib vẫn cần cảnh báo những nguy cơ trên. Mặt khác, trên những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh mạch máu ngoại biên, bệnh mạch não, suy tim sung huyết độ II-IV (NYHA), suy gan nặng (albumin < 25g/l) và suy thận nặng (ClCr < 30ml/phút), việc sử dụng celecoxib là chống chỉ định. Ngoài ra, cần theo dõi nguy cơ biến chứng tim mạch (nhồi máu cơ tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ) trên những bệnh nhân nguy cơ, nhất là dùng liều cao kéo dài (400 – 800mg/ngày). Trong nghiên cứu MEDAL liên quan đến so sánh nguy cơ biến cố tim mạch trên bệnh nhân khớp dùng etoricoxib so với diclofenac cho thấy Tỷ lệ các biến cố tim mạch do huyết khối ở bệnh nhân viêm khớp dùng Etoricoxib tương tự như ở bệnh nhân dùng Diclofenac khi sử dụng các thuốc này lâu dài. Theo thông tin kê toa của các chế phẩm chứa etoricoxib hiện nay vẫn khuyến cáo chống chỉ định trên bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim, bệnh động mạch ngoại biên, bệnh mạch não và suy tim xung huyết độ II-IV (NYHA).
Hình 3. Nguy cơ tim mạch và tiêu hóa của các NSAIDs theo các nghiên cứu (Nguồn: Báo cáo Hội nghị Dược lâm sàng-Vai trò mới-thách thức mới Kết luận của FDA về nguy cơ trên tim mạch của NSAIDs cho thấy cả 3 loại NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2 (Celecoxib, Rofecoxib, Valecoxib) đều liên quan đến việc làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch trầm trọng so với Placebo. 4. Lựa chọn NSAIDs trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch Nguyên tắc chung trong sử dụng thuốc kháng viêm không steroid luôn nhấn mạnh việc thận trọng trên những đối tượng nguy cơ: tiền sử dạ dày, tim mạch, suy gan, suy thận, người cao tuổi,... và nên sử dụng liều thấp nhất, không quá liều tối đa, liều duy trì tối thiểu có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể. Khi sử dụng NSAIDs kéo dài cần theo dõi các tai biến dạ dày, gan, thận, máu, dị ứng và không phối hợp đồng thời hai thuốc cùng nhóm NSAIDs trở lên. Về mặt nguyên tắc, việc sử dụng NSAIDs trên các đối tượng có nguy cơ tim mạch cần chú ý lựa chọn những thuốc kháng viêm NSAIDs không chọn lọc trên COX-2, liều thấp nhất có thể, thời gian bán thải ngắn và tránh các dạng bào chế phóng thích chậm, lưu ý chống chỉ định (celecoxib, etoricoxib, diclofenac) trên bệnh nhân có tiền sử hoặc đang mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ, suy tim xung huyết II-IV, bệnh mạch máu não và bệnh động mạch ngoại biên. Bảng 1. Khuyến cáo chỉ định dùng NSAIDs trên bệnh nhân nguy cơ tim mạch
(tham khảo phụ lục 1 – Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Bảng 2. Liều thường dùng của các thuốc giảm đau kháng viêm NSAIDs
5. Kết luận Trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch (cao tuổi, suy thận, béo phì, ít vận động, nghiện hút thuốc...) việc sử dụng NSAIDs cần thận trọng, theo dõi các biến cố tim mạch. Các hướng dẫn hiện nay khuyến cáo nên ưu tiên lựa chọn naproxen (có thể kèm với ức chế bơm proton) nếu bệnh nhân có nguy cơ cao, sử dụng thuốc với liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất. Nếu có tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại biên, hay suy tim sung huyết độ II-IV cần tránh sử dụng NSAIDs, đặc biệt là các thuốc chọn lọc COX2 và dạng phóng thích kéo dài. TÀI LIỆU THAM KHẢO ⦁ Dược thư Quốc gia Việt Nam, 2018 ⦁Cục quản lý Dược, công văn số 5749/QLD-ĐK Cập nhật hướng dẫn sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) và không phải aspirin, ban hành ngày 24/07/2017. ⦁Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh cơ xương khớp 2015. Phụ lục 1, hướng dẫn sử dụng các thuốc chống viêm không steroid. ⦁Nguyễn Hoàng Anh, Cập nhật thông tin về Độ an toàn của NSAIDs ứng dụng trong thông tin thuốc và dược lâm sàng, Hội nghị khoa học:”Dược lâm sàng: vai trò mới-thách thức mới trong chăm sóc toàn diện” bệnh viện ĐHYD TPHCM 09/2019 ⦁Goodman and Gillman, pharmacology of basic theraupeutic 13th. ⦁Gorczyca P; Manniello M; Pisano M. NSAIDs: Balancing the Risks and Benefits. US Pharmacist. 2016;41(3):24-27. ⦁Schmidt M, Sorensen HT, Pedersen L. Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies. ⦁BMJ 2018 Clinical Research 362:k3426 ⦁Dubreuil M, Louie-Gao Q, Peloquin CE, et al. Risk of myocardial infarction with use of selected non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with spondyloarthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2018;77:1137-42. Lin T, ⦁Solomon DH, ⦁Tedeschi SK et al. Comparative Risk of Cardiovascular Outcomes Between Topical and Oral Nonselective NSAIDs in Taiwanese Patients With Rheumatoid Arthritis. Journal of the American Heart Association 2017. Qaseem A, ⦁ McLean RM, ⦁O Gurek D et al. Nonpharmacologic and Pharmacologic Management of Acute Pain From Non–Low Back, Musculoskeletal Injuries in Adults: A Clinical Guideline (2020) From the American College of Physicians and American Academy of Family Physicians. Tổ Thông tin thuốc-Dược lâm sàng Khoa Dược – Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ |
