First-pass metabolism chuyển hóa qua gan lần đầu là gì

Câu 1: Trình bày về sự chuyển hóa lần đầu (first-pass metabolism) của dược phẩm. Chuyển hóa thuốc xảy ra chủ yếu tại gan, các thuốc dung đường uống sẽ qua chuyển hóa lần đầu tại ruột non/ gan trước khi vào vòng tuần hoàn, dưới tác động của enzyme tại gan thuốc được chuyển hóa bằng cách oxy hóa khử hoặc giảm kích thước phân tử hoặc thủy phân, hydrat hóa, liên hợp..để tạo thành chất mất hoặc giảm hoạt tính.

Câu 2: Phân tích vai trò của P-glycoprotein trong sự hấp thu dược phẩm. P-gp là 1 protein đóng vai trò vận chuyển chuyên biệt ở màng tế bào tại nhiều cơ quan, các thuốc cảm ứng P–gp (rifampicin) có thể làm giảm sinh khả dụng của một số thuốc và ngược lại các thuốc ức chế P-gp (verapamil) có thể làm tăng sinh khả dụng của nhiều thuốc.

Câu 3: Trình bày các yếu tố chính thuộc về người bệnh ảnh hưởng đến sự phân bố dược phẩm. Người bệnh có lượng protein trong huyết tương giảm, thuốc tồn tại ở dạng tự do nhiều hơn, đi qua thành mao mạch để đến các tổ chức. Sự phân bố thuốc phụ thuộc vào: - Tính chất thuốc: phụ thuộc tính chất lý hóa và cấu trúc hóa học của phân tử thuốc (tỷ lệ liên kết protein huyết tương) - Lượng máu tới tổ chức - Tính thấm của hệ thống mao mạch

Câu 4: Trình bày ý nghĩa của sự cảm ứng và ức chế enzym pha 1 (CYP) trong tương tác thuốc. Lưu ý gì đối với tiền dược (pro-drug) và cho ví dụ? Hệ thống enzyme quan trọng nhất trong qtr chuyển hóa pha 1 là cytochrome P-450, hệ thống isoenzyme xúc tác quá trình oxy hóa nhiều loại thuốc, các enzyme CYP450 có thể bị gây cảm ứng hoặc ức chế bởi nhiều loại thuốc và các chất sẽ gây ra tương tác thuốc, trong đó 1 số thuốc có thể gây tăng độc tính hoặc giảm td điều trị của thuốc khác.

VD : Cimetidin + nifedipine thì dễ gây quá liều nifedipine Erythromucine + Theophylline thì làm tăng td theophylline Carbamazepin + thuốc chống đông máu làm giảm nồng độ thuốc chống đông.

Câu 5: Phân tích vai trò của hệ lợi khuẩn trong sự tái tuần hoàn theo chu trình gan ruột (Enterohepatic recycling) của dược phẩm. Cho ví dụ cụ thể.

Vai trò lợi khuẩn: giúp cơ thể tiêu hóa thức ăn và giúp cơ thể hấp thu các chất dinh dưỡng từ thực phẩm. Lợi khuẩn có thể sản xuất enzyme hoặc protein ức chế, thậm chí tiêu diệt vi khuẩn có hại. VD: vi khuẩn lactobacillus tạo ra lactase, enzyme phân giải lactose. Vi khuẩn này cũng tạo ra acid lactic giúp kiểm soát nhóm vi khuẩn có hại.

Câu 6: Trình bày những tiêu chí để thuốc/chất chuyển hóa được thải trừ qua thận (nước tiểu) hoặc qua mật (phân). Thuốc/ chất chuyển hóa pha II (hệ enzyme liên hợp glucuronic, sulfuric, acetic..) để chất có độ phân cực, tính tan trong nước của thuốc thì mới dễ dàng thải trừ qua nước tiểu. Thuốc phải chuyển hóa ở gan, đổ vào mật, qua ruột, thải qua phân. Các thuốc không tan hoặc tan nhưng không có khả năng liên kết protein huyết tương sẽ bài tiết qua đường tiêu hóa như mật.

Câu 7: Trong mô hình ngăn động học, giải thích ý nghĩa của ngăn trung tâm và ngăn ngoại vi. Ngăn trung tâm: tiêm tĩnh mạch thuốc trong thời gian ngắn, nồng độ thuốc trong ngăn trung tâm chính là nồng độ thuốc trong huyết tương tại To, thể tích phân bố của thuốc không phụ thuộc theo thời gian. Thuốc thải trừ theo dược động bậc 1, các thông số đặc trưng là Vd, T1/2, hằng số tốc độ thải trừ ke và độ thanh thải Cl đều là những thông số không phụ thuộc vào liều.

Câu 8: Giải thích hai trường hợp của dược động học không tuyến tính. Cho ví dụ. Dược động học không tuyến tính là dược động học bậc 0, lượng thuốc từ vị trí hấp thu vào tuần hoàn hằng định theo thời gian. Dược động không tuyến tính xảy ra khi lượng thuốc tại vị trí đưa thuốc bão hòa so với khả năng hấp thu. Ví dụ: Tiêm tĩnh mạch, cấy dưới da, miếng dán trên da, tiêm bắp dạng giải phóng kéo dài

Câu 9: Nêu các ứng dụng của sinh khả dụng và ví dụ cụ thể ở mỗi trường hợp. Ứng dụng SKD để biết thuốc vào vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dung, tốc độ và cường độ mạnh nhất của thuốc thâm nhập vào vòng tuần hoàn. Tốc độ hấp thu thuốc nhanh thì nồng độ thuốc càng tăng nhanh. VD: Ứng dụng tốc độ hấp thu khi cấp cứu: thuốc hạ huyết áp dạng ngậm dưới lưỡi (Amlodipine dạng ngậm dưới lưỡi). Thời gian đạt Tmax của thuốc: phát huy hiệu quả điều trị do duy trì nồng độ thuốc hữu hiệu ổn định trong máu, giảm số lần dung thuốc trong ngày, giảm td phụ, độc tính của thuốc như Tylenol phóng thích kéo dài trong 8 tiếng, phóng thích thuốc theo bậc 0 hoặc Flagyl XR

Câu 14: Cho biết phương án sử dụng thuốc cho bệnh nhân là phụ nữ đang mang thai. - Tránh thuốc thân lipid - Tránh thuốc trọng lượng phân tử thấp - Chọn thuốc có cơ chất được đẩy bởi P-gp - Không sử dụng Teratogen - Hạn chế sử dụng thuốc trong 3 tháng đầu thai kỳ - Chọn thuốc có td trị liệu tối ưu

Câu 15: Thang đánh giá mức độ suy gan Child-Pugh dựa trên 5 yếu tố nào? Gợi ý phương án hiệu chỉnh liều thích hợp ở bệnh nhân suy gan dựa vào thang điểm Child-Pugh. 5 yếu tố: Xét nghiệm/ triệu chứng

1 điểm 2 điểm 3 điểm

• Bilirubin tổng cộng

< 2,0 2,0-3,0 > 3,

• Albumin huyết tương

> 3,5 2,8-3,5 <2,

• Thời gian prothrombin (số giây kéo dài quá kiểm soát)

<4 4-6 >

• Cổ trướng Không có Nhẹ Trung bình đến nặng
• Bệnh não gan Không có Nhẹ đến trung bình

Trung bình đến nặng

Gợi ý phương án điều chỉnh liều dựa vào thang điểm Child-Pugh  8-9 điểm: giảm liều khởi đầu vừa phải (khoảng 25%) cho những thuốc dung hàng ngày được chuyển hóa chủ yếu qua gan (60%).  ≥10 điểm: giảm khoảng 50% liều khởi đầu cho những thuốc chuyển hóa hầu hết ở gan.

Câu 16: Cho biết phương án sử dụng thuốc cho bệnh nhân có chức năng thận suy giảm & các cách hiệu chỉnh liều.

Phương án sử dụng thuốc cho BN có chức năng thận suy giảm: - Dựa vào chức năng thận và ước tính độ thanh lọc toàn phần, không thể phân tích hoàn thiện các thông số dược động học được. - Tình trạng của Bn Ure huyết thay đổi rất nhanh chóng - Mỗi tiếp cận tính toán có những giả định và giới hạn -> đánh giá thận trọng.

Các giả định trong hiệu chỉnh liều 1/ Dựa vào CrCl để đo lường mức độ suy thận 2/ DDH các thuốc không phụ thuộc liều 3/ Đào thải không qua thận không đổi 4/ Hấp thu thuốc không đổi 5/ Độ thanh lọc thuốc kg giảm tuyến tính với CrCl 6/ Không thay đổi phần thuốc gắn với protein 7/ Nồng độ thuốc trị liệu mục tiêu kg thay đổi Cách hiệu chỉnh liều Bn suy thận: 1/ Dựa vào độ thanh lọc thuốc 2/ Dựa vào hằng số tốc độ thải trừ

Câu 17: Cho ví dụ về tương tác xảy ra ở quá trình thải trừ. Vitamin C dung liều cao làm acid hóa nước tiểu (thay đổi pH), làm tăng thải trừ thuốc quinin hoặc morphin. Thiazid làm giảm thải trừ acid uric nên có nguy cơ gây bệnh gout.

Câu 18: Giải thích cơ chế tương tác của warfarin và phenytoin ở pha phân bố. Tương tác này có ý nghĩa lâm sàng hay không? Phenytoin là thuốc gây cảm ứng enzyme gan, làm giảm T1/2 và giảm hiệu lực của warfarin do bị chuyển hóa nhanh, hàm lượng wafarin trở nên thấp, giảm tác dụng chống đông.

Câu 19: Theo dõi nồng độ thuốc (TDM) có ý nghĩa trong trường hợp nào? Ý nghĩa khi - Thuốc có sự biến thiên rõ về pk - Thuốc có khoảng trị liệu hẹp. - Thuốc khó theo dõi hiệu quả trị liệu mong muốn - Thuốc cần điều trị kéo dài - Bệnh nhân cao tuổi – Bn có chức năng gan – thận giảm.